众所周知，不少疾病对男性和女性会产生不同的影响，这很可能是两性之间免疫系统的细微差异造成的。举个例子，女性患系统性红斑狼疮（SLE）的几率是男性的9倍。再比如对于COVID-19来说，男性首次急性感染的风险更大，在感染时比女性更容易发生“细胞因子风暴”（由病毒感染引起的全身炎症反应），死亡风险也更高；但女性罹患“长新冠”的风险更大。
最近，科学家首次证明了免疫系统的某些方面受到性激素的调控，以及这对男性和女性的疾病风险和健康结果的影响，同时也为更有针对性的新疗法开辟了潜在途径。研究已发表在《自然》上。
性别影响
免疫系统帮助着我们每个人时刻抵御外部世界。各种免疫细胞组成一个连贯而有效的系统，这些细胞还会参与组织重塑和维持健康的状态。了解性别因素对免疫系统的影响，其中一个关键问题就是分离出性染色体（XX或XY）和性激素（比如雄激素、雌激素和孕酮）。
比如，在免疫细胞中，TLR7这样的受体可以“探测敌情”。当TLR7检测到病毒时，会诱发细胞产生被称为I型干扰素的蛋白质。TLR7由X染色体表达，在Y染色体上没有对应的基因。重要的是，在有两条X染色体的生物女性中，两条X染色体上的TLR7基因都不会沉默，从而产生双倍量的TLR7。因此女性通常会比男性产生更多干扰素，带来更强的免疫反应。
但是，两性在性激素上也有区别，携带XX染色体的生理女性也有卵巢，雌激素高而雄激素（比如睾酮）低。这就提出了一个问题：干扰素的分泌量高，究竟是由性染色体还是激素特征造成的。
睾酮治疗
跨性别人士为解决这个问题带来了一个独特的机会。在最新研究中，临床研究人员招募了23位跨性别男士。他们在出生时被登记为女性，正在接受睾酮治疗，服用一种睾酮类似物分子。
团队在激素治疗前、治疗三个月后和一年后采集了这些志愿者的血液样本，并分析了血液中免疫细胞和蛋白质的差异。
在三个月内，大多数跨性别男性的睾酮水平进入了生理男性的典型范围，而他们体内产生的最有效的雌激素形式雌二醇以及孕酮水平都有所下降。
在接受激素治疗12个月后，免疫系统的几个关键因素发生了变化。参与者体内抵御病毒的I型干扰素免疫反应有所降低。与此同时，涉及肿瘤坏死因子（TNF）的信号通路有所提高。这种信号通路常用于通过炎症对抗细菌感染。这些都在某种程度上类似于生理男性的免疫活动。
为了测试观察到的变化是由睾酮增加直接导致的，还是因雌激素降低而间接导致的，团队还分析了11位生理女性志愿者的血液。研究人员用睾酮或者雌激素阻断剂处理了样本，并测量由此产生的免疫变化。他们的观测进一步证明了这种效应是由睾酮信号直接引起的。
了解性别差异
免疫系统的性别差异细微且复杂。来自免疫细胞的TNF也可以促进肌肉生长和修复。如果在某些物种中，雄性的繁殖优势依赖于更大体型和力量，TNF就会让雄性受益。
而哺乳动物雌性的生殖优势则需要复杂的能力，比如既要避免免疫排斥妊娠的胎儿，又要维持强大免疫反应，尽量避免将疾病传染给胎儿。干扰素特别适合发挥这些对生殖有利的作用，因此在这些情况下可能要随时处于待命状态。
研究人员认为，性激素通过一种精密协调的、多细胞、多信号的分子级联，有效地改变免疫系统。这些发现对所有人都很重要，不仅会帮助我们了解不同疾病如何影响不同性别，还有助于开发新的治疗方法，治疗从免疫疾病到癌症的各种疾病。
但目前还不清楚为什么雄激素对免疫系统的影响如此之大，尤其是考虑这会增加男性死亡的风险。
后续研究仍在进行。进一步的研究将对血液样本进行分析，找出免疫系统的哪些因素和途径可以作为治疗目标。
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撰文：Takeko
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