研究人员发现性染色体对全身基因表达的影响

一项突破性研究揭示，性染色体，尤其是通过基因 ZFX 和 ZFY在调节整个人体的基因表达方面发挥着关键作用，这挑战了人们对其功能的传统看法。人类的性染色体起源于一对常染色体，即普通染色体或非性染色体，它们包含了我们基因组的大部分，并且成对出现。

这对常染色体的祖先分化成为两种不同的染色体--X 和 Y，尽管 X 和 Y 已经彼此分离，并具有独特的功能--即决定性别和驱动男性和女性的性别差异--但它们也保留了从共同祖先那里继承的共享功能。

怀特海研究所成员、麻省理工学院生物学教授、霍华德-休斯医学研究员戴维-佩奇（David Page）及其实验室博士后阿德里安娜-圣-罗曼（Adrianna San Roman）的最新研究揭示了性染色体作为有影响力的基因调控因子的共同作用。

12月13日发表在《细胞基因组学》（Cell Genomics）杂志上的这项研究表明，X和Y染色体上表达的基因会影响全身的细胞，而不仅仅是生殖系统中的细胞，它们会调高或调低其他染色体上数千个基因的表达。

全套人类染色体的核型。资料来源：美国国家人类基因组研究所

ZFX和ZFY：关键基因调控因子

此外，研究人员还发现，负责大约一半调控行为的一对基因--ZFX 和 ZFY--分别位于 X 染色体和 Y 染色体上，它们的调控作用基本相同。这表明，ZFX 和 ZFY 从它们共同的祖先那里继承了作为有影响力的基因调控因子的角色，并独立地保持了这一角色，即使它们各自的染色体发生了分化，因为这一调控角色对人类的生长和发育至关重要。受 ZFX 和 ZFY 调控的基因参与了各种重要的生物过程，这表明性染色体在与性特征相关的功能之外还做出了广泛的贡献。

性染色体对全球基因表达的影响

佩吉和桑罗曼通过绘制细胞中每种基因的表达如何随 X 或 Y 染色体数量的变化而变化的图表，测量了 X 和 Y 染色体如何影响整体基因表达。在这项研究中，他们使用了性染色体数目存在自然变异的人的组织样本：这些人出生时有一到四条 X 染色体，零到四条 Y 染色体。这些性染色体变异在人类中随处可见，它们会导致各种健康疾病，但与大多数其他染色体的重复不同，它们与生命是相容的。

"通过利用人类群体中性染色体组成的自然变异，我们能够以一种前所未有的方式，对 X 和 Y 染色体的数量如何影响基因表达进行数学建模。通过这种方法，我们对 X 和 Y 基因在整个基因组中产生的巨大影响有了新的认识"。桑罗曼说。

在这个项目中，研究人员研究了两种细胞类型--淋巴母细胞（一种免疫细胞）和皮肤细胞衍生成纤维细胞（帮助形成我们的结缔组织）--他们选择这两种细胞是为了便于获取样本，并测量了每种细胞类型中的基因表达随着每一个额外的 X 或 Y 基因的出现而发生的变化。

他们发现，数以千计的基因会随着X和/或Y染色体数量的变化而改变其表达水平。这些影响呈线性比例，也就是说，每增加一条 X 或 Y 染色体，基因表达就会发生相同程度的变化。每种细胞类型的哪些基因受影响以及受影响的程度各不相同，这表明体内每种类型的细胞可能对 X 和 Y 染色体基因的基因调控有独特的反应。

"通过这种方法，我们对 X 和 Y 基因对整个基因组的巨大影响有了新的认识。"桑罗曼说。

揭示基因调控的惊人异同

然而，对于特定细胞类型中的特定基因来说，额外 X 基因的影响往往与额外 Y 基因的影响相似。这一发现令研究人员大吃一惊，他们原本以为，X和Y基因在调控其他基因方面的差异可能有助于解释健康和疾病中的一些性别差异。例如，男性和女性患某些疾病的风险不同，患同一种疾病时的症状不同，对某些药物的反应也不同。男性和女性细胞之间有许多差异尚未得到解释，而 X 和 Y 上的基因调节器正在调整全身的基因表达，似乎很有希望导致这些差异。

相反，佩奇和桑-罗曼缩小了研究范围，他们发现一对基因 ZFX 和 ZFY 负责 X 和 Y 对广泛基因表达影响的一半左右，而且这对基因似乎功能相当--尽管 ZFX 有时比 ZFY 的影响略强。X 和 Y 上的其他基因也可能是广泛基因的调控因子，占影响的另一半。

这些其他基因调控因子可能与 ZFX 和 ZFY 一样，是 X-Y 基因对，发挥着基本相当的作用。毕竟，基因调控是一项重要的功能，X 和 Y 从共同祖先那里继承的调控作用可能需要以完全相同的方式来实现胎儿的存活，无论 X 和 Y 如何分开生长。

然而，研究人员怀疑，某些 X 和 Y 基因必须以不同的方式或不同的程度改变基因表达，才能解释在男性和女性细胞中出现的许多性别差异。面临的挑战是，由于 X 和 Y 基因对广泛基因表达的最强影响是共同的，研究人员将更难找出这两种染色体对基因表达的不同影响方式。

桑罗曼说："对基因组的影响可能解释了性别差异，这种影响比我们之前预测的更加微妙。未来研究中值得关注的一点是，尽管我们看到X和Y对基因表达的影响高度相关，但我们观察到X相对于Y拷贝数的影响更大，这可能是造成性别差异的原因之一。"

重新思考性染色体： 非活性 X 与活性 X

佩奇和桑罗曼迄今为止没有讨论过的一个微妙之处是，当佩奇和桑罗曼考虑性染色体时，他们不再像大多数人认为的那样考虑 X。他们的研究工作让他们确信，我们目前对性染色体的理解并不精确。虽然人类的性染色体被定义为 X 和 Y，但事实上 X 染色体有两种，典型的男性和女性之间只有一种不同。世界上每个人都有一条"活性 X"染色体。这种染色体和自体染色体一样，是普遍存在的，因此它的存在与性别无关。

典型男性和女性的不同之处在于与活性 X 染色体配对的染色体：典型男性有一条 Y 染色体，而典型女性有一条"非活性 X"染色体，它的基因与活性 X 染色体相同，但大部分基因被关闭。在性染色体组成不典型的人群中，任何额外的 X 染色体都将是非活性 X 染色体--因此，当研究人员测量添加更多 X 染色体的效果时，他们实际上是在测量添加更多非活性 X 染色体的效果。

研究人员发现，不活跃的 X 和 Y，而不是 X 和 Y，更准确地说，是性染色体在改变广泛的基因表达。此外，佩奇和桑罗曼还发现，非活性 X 和 Y 都能调节活性 X 染色体上许多基因的表达，就像它们在所有常染色体上一样。(这是之前研究非活性 X 和活性 X 之间关系的拓展）。总之，活性 X 染色体的行为类似于常染色体，而非活性 X 染色体和 Y 染色体则是一枚硬币的两面，既是性染色体，又是基因调节器。

佩奇说："这些染色体历来被称为'不活跃'的X染色体和'基因贫乏'的Y染色体，除了它们对性别分化的贡献外，很少受到关注，因此当我们看到它们的影响网络如此广泛时，我们感到非常震惊。这些染色体含有像ZFX和ZFY这样的基因，它们是全球性的基因调控因子，我认为随着我们对它们了解得越来越多，这将彻底改变我们对人类X和Y染色体遗传学的看法。"

编译来源：ScitechDaily