科学家发现两个恢复皮肤关键胶原蛋白含量的药物

不知什么时候，海参、猪蹄等等富含胶原蛋白的食物，被打上了美容养颜的标签。就连桃胶这种多糖组成的胶冻状食品，都要蹭一下胶原蛋白的热点，号称自己也有美容的功能。至于几乎是纯的胶原蛋白的阿胶，更是被炒上了天价。

虽说打着胶原旗号的美容食品基本都是收智商税的，但胶原美容这件事倒是真的。只不过这个补充方式嘛，倒不是说吃下去的蛋白质就绝对不能原样吸收，但这个吸收效率，看看屡战屡败的口服胰岛素制剂就知道了[1]。

近日，东京医科齿科大学的Nan liu和Emi K. Nishimura等研究发现，各种损伤因素的作用下，皮肤中一种叫做COL17A1的胶原减少，导致了皮肤的衰老。而且他们还找到了能有效“补充”COL17A1胶原，让皮肤变得更为“年轻”的方法。相关研究发表在Nature上[2]。

桃之夭夭，灼灼其华。但要想靠桃胶来美容，也就只能指望安慰剂效应了

皮肤作为我们身体的第一道防线，替我们承受着外界的风吹日晒雨淋，而这些都会对皮肤造成损伤，加速皮肤的衰老[3]。不良饮食、糖尿病等内在因素也同样会加速皮肤的衰老[4]。

衰老的皮肤厚度变薄，失去弹性，出现色素沉着，受伤后的愈合能力也大不如前。特别是其中COL17A1等构成半桥粒的胶原的减少，让衰老的皮肤变得尤为脆弱[5]。

我们的皮肤包括了最外层由上皮组织构成的表皮，以及表皮内部结缔组织组成的真皮和皮下组织。在表皮和真皮之间，有一层薄薄的基底膜。表皮最深处的基底细胞，就是靠着半桥粒牢牢的附着在基底膜上[6]。而一碰就起血泡的大疱性表皮松解症，正是COL17A1等胶原的突变使得半桥粒失去了它的功能[7]。

除了把表皮附着在基底膜上，表皮最深处的这群基底细胞还是表皮其它细胞的来源，表皮的干细胞、祖细胞都在其中，对表皮的更新和损伤修复尤为重要。

表皮和真皮之间的就是基底膜

为了进一步研究皮肤的衰老，研究人员在小鼠尾巴皮肤上进行了试验。与人类的皮肤一样，小鼠尾巴上的皮肤也分层良好，衰老时同样出现表皮细胞层数减少、基底细胞扁平化、细胞增殖活动减弱等现象。

除此以外，老龄小鼠尾部皮肤中，连接表皮和基底膜的半桥粒数量大幅下降。而对其中各种半桥粒组分的分析发现，与人类皮肤一样，小鼠尾部皮肤中胶原COL17A1含量随年龄增长而明显下降。

接下来，研究人员测试了紫外线、电离辐射、过氧化氢等各种加速皮肤衰老的理化因素对皮肤中COL17A1水平的影响，发现这些能造成基因组损伤的因素，都能让皮肤中COL17A1的水平下降。

敲除COL17A1使伤口愈合变慢，而过表达COL17A1促进了伤口愈合

而且，COL17A1缺陷的小鼠皮肤，更容易衰老，伤口愈合能力下降，受到紫外线照射时更容易出现色素沉着。而COL17A1的过表达，也让小鼠皮肤的伤口愈合能力更强，紫外线照射下更不容易出现色素沉着。

COL17A1的水平跟基因损伤有关，那它会不会影响细胞的增殖呢？研究人员让小鼠表皮细胞随机表达了红色、黄色、绿色或青色的荧光蛋白。在它们小时候，这些不同颜色的荧光细胞均匀地随机分布在皮肤上。但老了后，这些小鼠的皮肤中，出现了大块的单色区域。

年龄越老，色块越大

更为重要的是，老年小鼠中，这些单色区域的大小，与COL17A1的表达水平正相关！

COL17A1高表达的细胞具有竞争优势！

进一步的研究发现，COL17A1阳性细胞倾向于进行水平分裂（也称对称分裂），生成两个同样连接在基底膜上的新细胞，占据更多的空间。而COL17A1阴性的细胞更爱进行垂直分裂（也称不对称分裂），其中一个子细胞进入表层的皮肤。再加上COL17A1阴性的细胞半桥粒功能不好，与基底膜连接不牢，很容易被周围COL17A1阳性的细胞挤出基底层。

这样的竞争，淘汰了那些COL17A1水平低的不健康表皮细胞，留下来COL17A1高表达的健康细胞，让我们的皮肤更为年轻。不过要是COL17A1高表达的细胞太少，产生的竞争压力有限，就不能有效淘汰那些COL17A1阴性的细胞了。

过表达COL17A1可以减缓皮肤衰老，但要想在人类皮肤中进行这一操作明显不太现实，研究人员转而去寻找那些能增加COL17A1表达的化合物。

最终，研究人员找到了两种化合物：Y27632和罗布麻宁。在体外，它们都可以增加COL17A1的表达，让表皮干细胞长出更多更大的克隆。而在体内，它们也都促进了伤口的愈合，起到了与过表达COL17A1相似的效果。

论文通讯作者Nishimura表示，这项研究最终可能会开发出面霜或口服药物，以阻止皮肤衰老，促进修复：“我们将与制药或化妆品公司合作，在临床使用这些药物。”

而接下来，他们还计划在其它上皮组织组成的器官中，研究类似的细胞间竞争在衰老中的作用。

参考文献：

1.?Halberg I B, Lyby K, Wassermann K, et al. Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2019.

2.?LIU N, MATSUMURA H, KATO T, et al. Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing[J]. Nature, 2019.

3.?Kirkwood T. Ageing: too fast by mistake[J]. Nature, 2006, 444(7122): 1015.

4.?Nguyen H P, Katta R. Sugar sag: glycation and the role of diet in aging skin[J]. Skin Therapy Lett, 2015, 20(6): 1-5.

5.?Langton A K, Halai P, Griffiths C E M, et al. The impact of intrinsic ageing on the protein composition of the dermal-epidermal junction[J]. Mechanisms of ageing and development, 2016, 156: 14-16.

6.?Fuchs E. Scratching the surface of skin development[J]. Nature, 2007, 445(7130): 834.

7.?Floeth M, Bruckner-Tuderman L. Digenic junctional epidermolysis bullosa: mutations in COL17A1 and LAMB3 genes[J]. The American Journal of Human Genetics, 1999, 65(6): 1530-1537.

本文作者 | 孔劭凡