重庆医科大学发文：揭示乳腺癌获得性耐药新机制

作者：Jerry

导读：内分泌耐药是激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者面临的重大临床挑战。ER和ERBB信号通路的失调被认为与耐药的发生有关，但这些通路的整合尚不清楚。虽然SMAD4在肿瘤发生中发挥着多种作用，但其在内分泌耐药中的作用尚未得到充分了解。

6月24日，重庆医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“SMAD4 depletion contributes to endocrine resistance by integrating ER and ERBB signaling in HR + HER2− breast cancer”。本研究中，研究人员揭示了内分泌治疗导致的SMAD4下调通过整合ER和ERBB信号通路从而引发获得性耐药的机制，并为内分泌耐药的HR+HER2-乳腺癌患者提供了一种合理的治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06838-9#Sec1

研究背景

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全球范围内，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。尽管在患者管理方面取得了进展，但乳腺癌仍然是癌症相关死亡的第二大原因。据估计，75%的乳腺癌是激素受体阳性（HR+）。ER是一种由雌二醇（E2）激活的转录因子，可促进HR+HER2-肿瘤的发生、进展和转移。因此，靶向ER通路的内分泌疗法，如他莫昔芬（TAM）和氟维司群（FVE），是治疗早期和晚期乳腺癌的主要手段。尽管患者在接受内分泌治疗时会出现初始的治疗响应，但随着时间的推移，超过一半的患者最终会发展出对治疗的耐药。这代表了HR+HER2-乳腺癌治疗面临的重大临床挑战。因此，迫切需要研究其潜在的分子机制，并识别新的治疗靶点以克服这一临床挑战。获得性内分泌耐药的发生被归因于ER和ERBB通路的异常激活。然而，这些通路是如何激活和协调以协同工作的，目前仍不清楚。了解其中的机制将有助于为患有获得性内分泌耐药的患者开发预测、诊断和治疗方案。

SMAD4在转化生长因子（TGF）超家族中作为一种共同的信号转导因子发挥作用。由于其高突变率，SMAD4在胰腺癌和结直肠癌中得到了广泛的研究。少数侵袭性导管癌患者存在SMAD4的纯合缺失。尽管SMAD4在乳腺癌中的突变率较低，但SMAD4的缺失与不良预后相关。在HR+HER2-乳腺癌细胞中，SMAD4已被证明作为ER的转录核心抑制因子，通过诱导细胞凋亡来抑制肿瘤生长。

研究进展

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为了评估SMAD4在获得性内分泌耐药中的作用，研究人员进行了功能获得型和功能缺失型试验。在功能获得型试验中，研究人员构建了过表达SMAD4的MCF7和T47D乳腺癌细胞。用不同浓度的OHT处理后，CCK8试验表明，SMAD4过表达显著降低了MCF7和T47D细胞的活力，且呈剂量依赖性。在功能缺失型试验中，研究人员选择MCF7和T47D进行稳定的SMAD4敲低。用不同剂量的OHT处理后，SMAD4敲低的MCF7和T47D细胞的存活率高于对照细胞。研究人员进一步利用MCF7和T47D细胞系开发了SMAD4基因敲除株。CCK8试验表明，SMAD4敲除的MCF7和T47D细胞的存活率显著高于亲本细胞。克隆形成试验也表明，SMAD4敲除的MCF7和T47D细胞对OHT具有抵抗力。此外，研究人员进行了异种移植动物实验，以验证SMAD4在获得性内分泌耐药发展中的作用。持续观察6周后，SMAD4敲除组肿瘤体积和重量显著增加，而对照组则显著减少。综合研究结果表明，SMAD4缺失与内分泌耐药密切相关。

SMAD4表达下调导致内分泌耐药

研究结论

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虽然之前的研究已经报道了ER和ERBB通路在内分泌耐药中的作用，但本研究阐明了SMAD4在协调ER和ERBB信号通路中的作用，这为获得性内分泌耐药的发展提供了一个新的视角，并表明对于获得性内分泌耐药的乳腺癌患者来说，同时抑制ER活性、ERBB信号通路和自噬过程可能是一种合理的治疗策略。最终，我们的目标是将SMAD4作为一种预测、诊断和治疗的分子标志物，以促进乳腺癌的精准医学。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06838-9#Sec1